造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell，HSCs）的损伤耗竭与白血病干细胞（Leukemia Stem Cells，LSCs）的治疗耐药性是重大血液系统疾病治疗困难的主要原因。因此，解析HSC和LSC稳态维持的异同，开发靶向LSCs的清除策略具有重要的研究意义。近日，血液领域国际著名期刊Leukemia在线发表了暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇研究员，陈陟阳研究员，暨南大学附属第一医院郭军教授团队，以共同作者在Leukemia在线发表了题为Ferritin-Mediated Mitochondrial Iron Homeostasis is essential for the Survival of Hematopoietic Stem Cells and Leukemic Stem Cells的研究论文，该研究揭示了载铁蛋白Fth1介导的线粒体铁稳态在调控HSC和 LSCs功能中的重要作用，并提出基于LSCs铁代谢靶向治疗急性髓系白血病的新思路。

铁在细胞中参与线粒体电子传递，DNA合成，关键酶行使功能等众多作用，细胞中的铁代谢受到严格调控，过多游离铁通过芬顿反应诱导氧化应激以及铁死亡，铁含量降低抑制线粒体功能，导致铁依赖的酶促反应异常。载铁蛋白由重链（Fth1）和轻链（Ftl1）两种亚基组成，将胞质中的游离铁以Fe³⁺形式储存起来，在生理病理情况下对细胞维持铁的动态变化平衡至关重要。白血病等血液疾病往往伴随着铁代谢的异常，然而，铁代谢调控HSC及LSC的机制尚不明确。

应用血液系统特异性基因缺失小鼠模型，研究发现Fth1基因的缺失导致小鼠HSC中铁含量降低，数目减少，髓系偏向分化，最终导致HSC造血重建能力下降。机制研究发现，Fth1缺失不依赖铁死亡，而是通过诱导HSC线粒体功能紊乱促进了HSC的凋亡。补铁，抑制线粒体ROS水平，以及应用凋亡抑制剂可以挽救Fth1缺失导致的HSC活性下降和功能异常。

值得注意的是，Fth1表达与急性髓系白血病病人预后情况呈负相关，应用MLL-AF9-GFP小鼠急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）模型发现，Fth1的缺失可以显著的延长AML小鼠的寿命。进一步的探索发现，LSCs中Fth1的表达量低于HSC，提示LSCs因为载铁蛋白量表达低，进而对细胞铁含量的动态变化具有较差的缓冲和代偿能力。应用铁螯合剂（Deferoxamine，DFO）发现，较低浓度的DFO可以有效地促进LSCs的凋亡，而不影响HSC的活性。补充铁，应用抗氧化剂、凋亡抑制剂，以及小分子促进Fth1表达均可以抵消DFO诱导的LSCs凋亡。

  本研究揭示了载铁蛋白介导的线粒体铁含量稳态对维持HSC和LSC功能和细胞活性的重要作用，并指出LSC异常的载铁蛋白表达为通过干预铁代谢靶向清除LSC提供了潜在的治疗策略。

  暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇研究员，陈陟阳研究员，暨南大学附属第一医院郭军教授为共同通讯作者。暨南大学附属第一医院博士后易微微，博士研究生张锦华，暨南大学生科院硕士研究生黄颖欣为本文的共同第一作者，该工作得到了王福俤教授，程辉研究员的大力支持和帮助，并受到国家重大研究计划（培育项目），国家自然科学基金等基金的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41375-024-02169-y