Leukemia | 暨南大学再生医学教育部重点实验室鞠振宇/陈陟阳团队揭示铁代谢维持造血干细胞及急性髓系白血病干细胞干性的新成果

发布者:鞠振宇发布时间:2024-02-28浏览次数:236

  造血干细胞(Hematopoietic Stem CellHSCs)的损伤耗竭与白血病干细胞(Leukemia Stem CellsLSCs)的治疗耐药性是重大血液系统疾病治疗困难的主要原因。因此,解析HSCLSC稳态维持的异同,开发靶向LSCs的清除策略具有重要的研究意义。近日血液领域国际著名期刊Leukemia在线发表了暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇研究员,陈陟阳研究员,暨南大学附属第一医院郭军教授团队,以共同作者在Leukemia在线发表了题为Ferritin-Mediated Mitochondrial Iron Homeostasis is essential for the Survival of Hematopoietic Stem Cells and Leukemic Stem Cells的研究论文,研究揭示了载铁蛋白Fth1介导的线粒体铁稳态在调控HSC LSCs功能中的重要作用,并提出基于LSCs铁代谢靶向治疗急性髓系白血病的新思路。

铁在细胞中参与线粒体电子传递,DNA合成,关键酶行使功能等众多作用,细胞中的铁代谢受到严格调控,过多游离铁通过芬顿反应诱导氧化应激以及铁死亡,铁含量降低抑制线粒体功能,导致铁依赖的酶促反应异常铁蛋白由重链(Fth1)和轻链Ftl1两种亚基组成将胞质中的游离Fe3+形式储存起来,在生理病理情况下对细胞维持铁的动态变化平衡至关重要。白血病等血液疾病往往伴随着铁代谢的异常,然而,铁代谢调控HSCLSC的机制尚不明确

应用血液系统特异性基因缺失小鼠模型,研究发现Fth1基因的缺失导致小鼠HSC中铁含量降低,数目减少,髓系偏向分化最终导致HSC造血重建能力下降。机制研究发现,Fth1缺失不依赖铁死亡,而是通过诱导HSC线粒体功能紊乱促进了HSC的凋亡。补铁,抑制线粒体ROS水平,以及应用凋亡抑制剂可以挽救Fth1缺失导致的HSC活性下降和功能异常。

值得注意的是,Fth1表达与急性髓系白血病病人预后情况呈负相关,应用MLL-AF9-GFP小鼠急性髓系白血病(Acute myeloid leukemiaAML)模型发现,Fth1的缺失可以显著的延长AML小鼠的寿命。进一步的探索发现,LSCsFth1的表达量低于HSC,提示LSCs因为载铁蛋白量表达低,进而对细胞铁含量的动态变化具有较差的缓冲和代偿能力。应用铁螯合剂(DeferoxamineDFO)发现,较低浓度的DFO可以有效地促进LSCs的凋亡,而不影响HSC的活性。补充铁,应用抗氧化剂、凋亡抑制剂,以及小分子促进Fth1表达均可以抵消DFO诱导的LSCs凋亡。

  本研究揭示了载铁蛋白介导的线粒体铁含量稳态对维持HSCLSC功能和细胞活性的重要作用,并指出LSC异常的载铁蛋白表达为通过干预铁代谢靶向清除LSC提供了潜在的治疗策略。

  暨南大学衰老与再生医学研究院鞠振宇研究员,陈陟阳研究员,暨南大学附属第一医院郭军教授为共同通讯作者。暨南大学附属第一医院博士后易微微,博士研究生张锦华,暨南大学生科院硕士研究生黄颖欣为本文的共同第一作者,该工作得到了王福俤教授,程辉研究员的大力支持和帮助,并受到国家重大研究计划(培育项目),国家自然科学基金等基金的资助。

 

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41375-024-02169-y